Sarcomi a Piccole Cellule Rotonde

I sarcomi a piccole cellule rotonde (conosciuti anche come tumori a piccole cellule rotonde blu) rappresentano un gruppo eterogeneo di sarcomi dell’osso e dei tessuti molli. Il nome di questo gruppo di tumori deriva dall’aspetto delle cellule tumorali all’esame istologico. Inizialmente chiamati sarcomi ‘Ewing-like’ per caratteristiche cliniche ed anatomo-patologiche simili al più comune sarcoma di Ewing, sono oggi considerati tumori diversi. In particolare questi tumori presentano mutazioni genetiche diverse da quelle del sarcoma di Ewing e mostrano anche un diverso comportamento clinico. I sottotipi tumorali più frequenti appartenenti a questo gruppo includono: sarcomi con alterazioni genetiche che coinvolgono il gene BCOR, il gene CIC ed una frazione di tumori in cui non viene identificata una alterazione precisa, e sarcomi con a mutazioni ancora piu’ rare diverse rispetto ai sarcomi di Ewing (come le traslocazioni che coinvolgono i geni EWSR1-NFACT2, FUS-NFACT2, EWSR1-PATS1).

La diagnosi istologica di questi tumori e la distinzione dai sarcomi di Ewing risulta particolarmente difficile e dovrebbe essere fatta o revisionata in centri di riferimento per i sarcomi.

Questo gruppo di tumori si sviluppa più frequentemente nelle ossa ma possono insorgere anche in sedi extra-ossee. I sarcomi a piccole cellule rotonde che presentano alterazioni a carico del gene BCOR di cui la più comune è la traslocazione BCOR::CCNB3, rappresentano circa il 5-15% e si sviluppano più frequentemente in soggetti di sesso maschile, adolescenti e giovani adulti (con un picco di incidenza nella seconda decade di vita). Le sedi di insorgenza più comuni sono le ossa degli arti e della pelvi. Il sottogruppo con alterazioni a carico del gene CIC, di cui la più frequente è la traslocazione CIC::DUX4, coinvolge generalmente giovani adulti, con la metà dei casi che si sviluppa tra i 21 ed i 40 anni di età. Inoltre, a differenza dei più comuni sarcomi di Ewing (che hanno più frequentemente un’origine ossea), tendono ad insorgere comunemente a livello dei tessuti molli, soprattutto degli arti e del tronco. Mentre i sarcomi con mutazioni a carico del gene BCOR tendono ad essere diagnosticati come malattia localizzata alla sede di origine, con un basso tasso di metastasi riscontrate alla diagnosi, i sarcomi con mutazioni del gene CIC presentano metastasi alla diagnosi in circa il 40% dei pazienti e si associano ad una prognosi peggiore.

I sintomi legati a questa malattia dipendono dalla sede in cui essa si sviluppa. I pazienti in cui il tumore si sviluppa a livello osseo possono riferire un dolore locoregionale, che può essere intermittente, talvolta notturno e che tende a peggiorare con il passare del tempo. Nei bambini o negli adolescenti il dolore intermittente potrebbe essere erroneamente attribuito alla crescita ossea. In tutti i pazienti il dolore potrebbe essere erroneamente attribuito ad infortuni comuni, come tendiniti o strappi muscolari. In alcuni pazienti il dolore si può accompagnare ad una massa palpabile che non regredisce nel tempo. Il dolore che non si riesce ad attribuire ad un episodio specifico che possa spiegarlo e che dura da più di un mese, deve essere approfondito. Il dolore non è sempre il primo sintomo dei sarcomi a piccole cellule rotonde. Nei tumori che non originano dalle ossa ma dai tessuti molli, la malattia può presentarsi come masse non dolenti in progressiva crescita. I polmoni rappresentano una delle sedi più comuni di metastasi derivanti da questi sarcomi. Le metastasi polmonari possono manifestarsi con sintomi quali tosse, dolore toracico o fiato corto.

Nella maggior parte dei casi i sarcomi a piccole cellule rotonde insorgono in assenza di fattori di rischio noti o familiarità per tumori. Ad oggi non sono identificati fattori di rischio genetici che possano giustificare un counselling di genetica medica.

Il percorso diagnostico in caso di sospetto sarcoma a piccole cellule rotonde dovrebbe includere inizialmente una adeguata raccolta della storia medica del paziente con un focus sulla comparsa e sulla qualità (intensità, sede, irradiazione) dei sintomi. Un attento esame fisico dei pazienti dovrebbe essere eseguito, incluse ispezione e palpazione della malattia, se fattibili. Una biopsia del tumore è fondamentale per la diagnosi. Inoltre, è importante che il materiale bioptico venga revisionato da un anatomo patologo esperto in sarcomi. Per una corretta diagnosi della malattia, diverse tecniche possono essere utili nell’identificare le mutazioni genetiche caratteristiche di questi tumori: la FISH e la PCR in grado di identificare specifiche mutazioni oppure le tecniche di ‘next generation sequencing’ che permettono di identificare un ampio numero di mutazioni che caratterizzano la malattia.

Al fine di valutare l’estensione della malattia ci si può avvalere di diversi strumenti radiologici. Per lo studio della malattia primitiva potranno essere richiesti diversi esami radiologici a seconda della sede di malattia: radiografie, Tomografia Computerizzata (TC) e Risonanza magnetica. nella sede di origine del tumore primitivo.. Per valutare la presenza di metastasi in organi a distanza dalla sede di origine del tumore, tutti i pazienti dovranno essere sottoposti ad una TC del torace e dell’addome con mezzo di contrasto e in alcuni casi PET. Poiché le metastasi encefaliche sono rare, una Risonanza Magnetica del cranio dovrebbe essere eseguita nei pazienti che presentano sintomi neurologici alla diagnosi. La diagnosi istologica di queste forme tumorali può risultare particolarmente difficile poiché presentano delle caratteristiche simili ad altri sarcomi (come i liposarcomi mixoidi o i sarcomi sinoviali) e alcuni sottotipi di linfoma.

I sarcomi a piccole cellule rotonde necessitano di approcci terapeutici multidisciplinari, che combinino trattamenti locoregionali (es. chirurgia, radioterapia) a trattamenti sistemici (es. chemioterapia). Per questo motivo è fondamentale che i pazienti vengano riferiti a centri specializzati per questa patologia e che dispongano di team multidisciplinari dedicati. I pazienti con malattia localizzata possono beneficiare di strategie terapeutiche ad intento curativo, che si basano soprattutto su protocolli utilizzati nel trattamento del sarcoma di Ewing. Nei pazienti con malattia metastatica alla diagnosi, una polichemioterapia (combinazione di più farmaci chemioterapici), rappresenta lo standard di cura. Gli schemi chemioterapici utilizzati nel trattamento dei sarcomi Ewing (che prevedono la combinazione di antracicline, vincristina, ciclofosfamide, ifosfamide ed etoposide) hanno dimostrato di essere efficaci nel trattamento di questi tumori. I sarcomi a piccole cellule rotonde con mutazioni a carico del gene CIC, hanno tassi di risposta alla chemioterapia compresi tra il 50 ed il 60%. Tuttavia, queste risposte tendono ad essere poco durature nel tempo, soprattutto nella malattia metastatica. Al contrario, nei tumori con mutazioni del gene BCOR, si osserva una maggiore efficacia della chemioterapia con tassi di risposta che possono arrivare fino al 75% e una buona prognosi.

Al momento, in Italia è attivo il progetto Graceful (link alla pagina ) che ha l’obiettivo di raccogliere informazioni cliniche, terapeutiche e molecolari (attraverso un’analisi genetica approfondita del materiale tumorale) di pazienti con sarcomi a piccole cellule rotonde. Il principale obiettivo di questo registro è quello di permettere una maggiore comprensione della storia naturale di questi tumori rari e di individuare le migliori strategie terapeutiche per il trattamento dei pazienti. E’ inoltre possibile che alcuni nel setting del sarcoma di Ewing recidivato consentano arruolamento di questi pazienti (per esempio 1S-MC-JP04, https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05440786; oppure Regobone, https://clinicaltrials.gov/study/NCT02389244?a=1).

I controlli radiologici e clinici andranno concordati con l’oncologo curante, ma in generale seguiranno lo schema di follow up dei sarcomi ad alto grado, eventualmente personalizzabile a giudizio del medico.